近日，800cc全讯白菜网牛淼淼副教授、徐盛涛副研究员与生科院郑禄枫副教授合作，在药物化学领域顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry发表最新研究成果：Discovery of a Dual Tubulin and Neuropilin-1 (NRP1) Inhibitor with Potent In Vivo Anti-Tumor Activity via Pharmacophore-based Docking Screening, Structure Optimization, and Biological Evaluation。郑禄枫副教授、800cc全讯白菜网2021级研究生邹云婷、解田媛为本论文的共同第一作者，牛淼淼副教授和徐盛涛副研究员为本文的共同通讯作者，中国药科大学为本文唯一通讯单位。
该团队利用智能化双靶点先导化合物筛选平台成功发现了具有前列腺癌治疗前景的首个微管蛋白/NRP1双靶点小分子抑制剂TN-2（该化合物目前已获得专利授权：CN 116332802 B）。机制研究表明，TN-2可有效地干扰微管蛋白聚合，引起前列腺癌PC-3细胞G2/M期阻滞；还能通过抑制NRP1介导的VEGF-VEGFR2通路来抑制细胞的血管生成及转移。体内实验显示，TN-2能够显著抑制前列腺癌异种移植小鼠肿瘤生长且无明显毒副作用。
此外，牛淼淼团队在国际药物化学权威期刊Journal of the American Chemical Society发表另一项研究成果：Highly Potent, Selective, Biostable, and Cell-Permeable Cyclic d-Peptide for Dual-Targeting Therapy of Lung Cancer。该项研究发现了具有肺癌治疗前景的首个强效KRASG12D/NRP1双靶点抑制剂NKTP-3。NKTP-3有望凭借其高效性、选择性、稳定性和渗透性等优势解决几十年来KRASG12D突变型肺癌患者无药可医的局面，为KRASG12D这类“难以成药”靶点的药物开发提供可参考范例。
双靶点药物可以协同调控疾病的多个异常环节，在提高疗效、降低耐药性和毒性方面呈现出良好的应用前景。然而，双靶点创新药物的开发仍面临诸多挑战。智能化计算机辅助药物设计是在合理药物设计探索中迅速发展起来的一种相较于传统药物研发来说周期短且费用低的新药研发技术。牛淼淼团队以解决临床上恶性肿瘤等复杂性疾病的治疗难题为导向，将基于人工智能的化合物库构建技术与基于药效团模型的分子对接技术相结合，成功建立了符合临床对多靶点、难成药靶点药物需求的高运算精度及运行效率的智能化双靶点先导化合物筛选平台，用以从各类小分子数据库、多肽数据库、老药新用数据库、中药化学库、天然产物库和上市药物数据库中虚拟筛选出用于治疗临床上恶性肿瘤等复杂性疾病的双靶点先导化合物。利用该平台，申请人发现了一系列高效低毒的新型双靶点抗肿瘤化合物，且均为国际上首次报道，如KRASG12D/NRP1、PLK1/PLK4、微管蛋白/PARP-1和NRP1/MDM2等双靶点抑制剂。相关研究成果发表在国内外著名学术期刊Journal of the American Chemical Society、Advanced Functional Materials、Acta Pharmaceutica Sinica B和Journal of Medicinal Chemistry等。
以上工作得到了国家自然科学基金（82273859、81973167和82173842）和学校双一流新药研发专项（CPUQNJC22）资助。
文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01572
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.1c12075
示意图
示意图
(供稿单位：800cc全讯白菜网，撰写人：刘华)
